Hạ đường máu kết hợp với dùng Levofloxacin 28/01/2015 10:19

Giới thiệu      
 
Nhiều trường hợp hạ đường máu kết hợp với các kháng sinh fluoroquinolone, đặc biệt là gatifloxacin và levofloxacin đã từng được ghi nhận trên y văn. Không phải tất cả nhưng hầu hết trường hợp báo cáo xảy ra liên quan đến sự thanh thải creatinine bất thường và dùng sulfonylurea đường uống ở bệnh nhân cao tuổi mắc đái tháo đường. Đa số trường hợp báo cáo trong y văn liên quan đến hạ đường huyết kết hợp với dùng fluoroquinolone, cũng như trong các nghiên cứu bệnh - chứng đã từng được công bố trên các tạp chí. Hạ đường máu điển hình xảy ra trong vòng 72 giờ sau khi bắt đầu dùng fluoroquinolone. Cũng có một báo cáo đã nêu về một trường hợp bệnh nhân bị tử vong do liên quan hạ đường máu khi dùng fluoroquinolone.
 
Mặc dầu hạ đường máu và tăng đường máu hình như xảy ra với tất cả các fluoroquinolones, cân nhắc mặt chứng cớ cho thấy dường như gatifloxacin liên quan hạ đường máu với tỷ lệ cao hơn do levofloxacin hoặc ciprofloxacin, các fluoroquinolones khác hầu như kết hợp phổ biến với hạ đường máu. Gatifloxacin đã được các nhà sản xuất rút khỏi thị trường năm 2006, ngay như temafloxacin và clinafloxacin cũng được rút khỏi thị trường vào những năm của thập kỷ 1990, do có nhiều tác dụng ngoại ý, kể cả hạ đường máu. Một nghiên cứu bệnh chứng mới đây đối với bệnh nhân đang được điều trị ở bệnh viện đã tìm thấy tần số hạ đường máu là 1,1% với levofloxacin (được xác định khi nồng độ đường máu < 51 mg/dL) và một tần số là 2,1% đối với gatifloxacin. Người ta thấy gatifloxacin có một tỷ lệ các bất thường ổn định đường nội môi cao hơn (glucose homeostasis abnormalities: GHAs) so với các fluoroquinolones phổ biến khác và được kết hợp với 80% của tất cả bất thường ổn định đường nội môi trong một bài tổng quan về các tác dụng ngoại ý thuộc hệ thống báo cáo thường qui của cơ quan Quản Lý Thực Phẩm và Thuốc của Hoa Kỳ (FDA) giữa tháng 11/1997 đến tháng 9/2003. Chỉ có 1,6% của các báo cáo về các tác dụng ngoại ý của levofloxacin là do các bất thường ổn định đường nội môi so với 24% của các báo cáo của gatifloxacin (p = 0,0001).
 
Một nghiên cứu bệnh chứng ghép cặp ở Canada liên quan đến 788 bệnh nhân đã tìm thấy nguy cơ tăng hạ đường máu kết hợp với gatifloxacin (Tỷ suất chênh được hiệu chỉnh là 4,3; 95% CI; 2,9–6,3) và một tăng nguy cơ nhẹ với levofloxacin (Tỷ suất chênh được hiệu chỉnh là 1,5; 95% CI; 1,2–2,0) so với dùng macrolide để điều trị. Với các kết quả của các dữ liệu này, việc cảnh giác khi dùng gatifloxacin ở các bệnh nhân đái tháo đường, đặc biệt là ở các bệnh nhân suy thận. Mặc dầu, nguy cơ hạ đường máu xuất hiện ít gặp với levofloxacin so với gatifloxacin, các trường hợp hạ đường máu có ý nghĩa và kéo dài với dùng levofloxacin để điều trị tiếp tục được báo cáo.
 
Ca bệnh
Một đàn ông 58 tuổi gốc người Caucase nhập viện do viêm phổi ở cộng đồng làm nặng thêm chứng suy tim. Bệnh nhân có bệnh sử suy tim (phân suất tống máu tâm thất trái, 25–35%), cao huyết áp, và đái tháo đường type 2. Suy thận được phát hiện trong quá trình nằm viện, với nồng độ creatinine máu 1,5 mg/dL. Bệnh nhân khai là dùng thuốc ở nhà là glimepiride. Phim X quang phổi cho thấy dấu hiệu đặc cả hai phổi và tràn dịch màng phổi hai bên. Chỉ định Levofloxacin 750 mg cho bệnh nhân uống ngày thứ nhất để điều trị chứng viêm phổi, và được dùng mỗi 48 giờ/lần. Vào ngày thứ 3 ở bệnh viện, dùng glipizide 10 mg cho bệnh nhân. Vào ngày thứ tư ở viện, dùng glipizide 10 mg lần 2 và dùng một liều levofloxacin thứ 2, 65 giờ sau liều đầu levofloxacin. Bênh nhân cũng được dùng furosemide 40 mg, uống 2 lần/ngày, lisinopril 20 mg uống hàng ngày và metoprolol 25 mg 2 lần/ngày. Bệnh nhân được xuất viện vào ngày thứ 4 và rồi phải trở lại khoa cấp cứu sáng sớm hôm sau ngày 1 xuất viện với nồng độ đường máu 20 mg/dL. Truyền tĩnh mạch dextrose 10% và 3 ống dextrose 50% tiêm tĩnh mạch để điều chỉnh tình trạng hạ đường máu này. Bệnh nhân không được dùng thêm glipizide.
 
BÀN LUẬN
 
Cơ chế qua đó mà fluoroquinolone gây cảm ứng bất thường đường máu chưa đươc rõ. Các báo cáo hạ đường máu do fluoroquinolone gây cảm ứng thì nhiều, nhưng các báo cáo tăng đường máu do fluoroquinolones gây cảm ứng cũng sẵn có.
 
Lý thuyết sơ bộ hạ đường máu kết hợp với fluoroquinolone là cơ chế đôi gồm cả tác dụng dược động học lẫn dược lực học. Cơ chế dược động học liên quan đến sự tương tác lẫn nhau giữa 2 thuốc, trong khi cơ chế dược lực học gồm khả năng nâng cao tính kích thích đối với tế bào β của tuỵ tạng và kết quả là tăng sự giải phóng insulin.
 
 
CƠ CHẾ DƯỢC ĐỘNG HỌC
Lý thuyết về một sự tương tác có thể từ một thuốc này với một thuốc khác đã từng được cân nhắc trong số nhiều trường hợp báo cáo và một loạt trường hợp liên quan các fluoroquinolones và các thuốc chống tăng đường máu. Các fluoroquinolones liên quan trong các báo cáo này là gatifloxacin (7 ca),ciprofloxacin (2 ca), và levofloxacin (3 ca). Glyburide là thuốc chống tăng đường máu thường bị liên quan nhất, đã gặp 5 ca trong số các trường hợp này. Số những tương tác còn lại liên quan tới glimepiride, pioglitazone (với glyburide), và repaglinide.
 
Kirchheiner và cộng sự đã khảo sát tính đa dạng di truyền của hệ thống đồng enzyme cytochrome P-450 (CYP) và tác dụng của chúng lên hoạt động của các thuốc chống tăng đường máu dùng qua đường uống. Họ đã tìm thấy rằng CYP2C9 là con đường đồng enzyme sơ khởi chịu trách nhiệm chuyển hoá glyburide, glimepiride, và glipizide, mặc dầu các con đường khác đóng một vai trò nhỏ trong việc chuyển hoá các thuốc này. Các thuốc chống tăng đường máu khác được các hệ thống đồng enzyme CYP chuyển hoá gồm nateglinide (CYP2C9), repaglinide (CYP2C8), pioglitazone (CYP2C8 và CYP3A4), và rosiglitazone (CYP2C9 và CYP2C8). Tính đa dạng di truyền trong CYP2C8 và CYP2C9 có thể thay đổi sự thanh thải của các thuốc này khỏi cơ thể trong một số cá nhân nào đó với các kiểu gene của các đồng enzyme này bị thay đổi. Về mặt lý thuyết, việc dùng đồng thời của một thuốc mà là một chất hoặc là một chất ức chế của một con đường CYP với một người nào đó có tính đa dạng di truyền bị thay đổi của cùng đồng enzyme CYP đó có thể gây kết quả tăng nồng độ các thuốc trong huyết thanh, kết quả là làm tăng tác dụng hạ đường máu của thuốc chống tăng đường máu dùng qua đường uống.
 
Giống như sulfonylureas, một vài fluoroquinolones tương tác với đồng enzyme CYP với một số mức độ. Trong một nghiên cứu, ciprofloxacin đã ức chế sự chuyển hoá của theophylline qua con đường CYP1A2. Ciprofloxacin cũng đã được báo cáo là một chất ức chế của con đường CYP3A4.Nakamura và cộng sự. đã mô tả một sự tương tác levofloxacin–theophylline–clarithromycin đã tin rằng sẽ được trung gian qua CYP1A2 và CYP3A4. Theo như trường hợp này, sự thanh thải của theophylline bị giảm vì chuyển hoá của nó bị levofloxacin và clarithromycin ức chế thông qua con đường chuyển hoá CYP1A2 và CYP3A4. Theo nhà sản xuất, người ta không nghĩ rằng cả gatifloxacin lẫn moxifloxacin không phải là chất ức chế, mà là một chất gây cảm ứng hoặc là một chất nền của các con đường chuyển hoá của CYP đặt nền tảng trên các nghiên cứu trong ống nghiệm; vì vậy, một sự tương tác giữa một thuốc này với một thuốc kia sẽ là không thích hợp.
 
Mặc dầu cả sulfonylureas lẫn một vài fluoroquinolones nào đó tương tác với hệ thống đồng enzyme CYP, mỗi một thuốc xuất phát thông qua một con đường nguyên thuỷ khác nhau. Vì vậy, một tương tác giữa một thuốc này với thuốc kia qua con đường chuyển hoá CYP hình như hoàn toàn không thích hợp, cho biết rằng liên quan đến các cơ chế khác.
 
CƠ CHẾ DƯỢC LỰC HỌC
Cơ chế dược lực học đã được đề xuất qua cơ chế đó các fluoroquinolones gây cảm ứng bất thường về đường máu thì chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Tuỵ tạng tăng giải phóng insulin đã được ghi nhận như là một cơ chế thích hợp nhất đối với hạ đường máu do fluoroquinolone gây cảm ứng. Các kênh K+ nhạy cảm với ATPliên quan đến việc tiết insulin. Khi các kênh này bị ngăn cản màng của các tế bào β bị phân cực, cho phép calcium đi vào tế bào thông qua các kênh calcium lệ thuộc vào điện thế màng. Rồi các hạt insulin hiện hữu ở tế bào β này, và đường máu bị hạ xuống. Các kênh K+ nhạy cảm ATP cuả các tế bào β bị ức chế bởi các fluoroquinolones. Do sự ức chế này, sự tiết insulin được tăng lên, và tiếp đến là hạ đường máu.
 
Saraya và cộng sự đã nghiên cứu về tác dụng của levofloxacin, gatifloxacin, và temafloxacin lên sự tiết của insulin và hoạt động của kênh K+ nhạy cảm với ATP của các tế bào β tuỵ tạng của chuột. Chỉ một số nhỏ tăng tiết insulin xảy ra với levofloxacin, trong khi sự tiết insulin secretion tăng lên một cách có ý nghĩa với gatifloxacin và temafloxacin. Levofloxacin làm giảm nhẹ hoạt động của kênh K+, trong khi gatifloxacin và temafloxacin đã ức chế hoạt động của kênh K+ rất đáng kể.
 
Ở một mức tế bào, 8 tiểu đơn vị (có bốn Kir6.2 và bốn SUR1) gồm kệnh K+ nhạy cảm ATP của tế bào β tuỵ tạng. Saraya và cộng sự đã tìm thấy rằng levofloxacin, gatifloxacin, và temafloxacin ức chế tiểu đơn vị Kir6.2 của tế bào β tuỵ tạng. Gatifloxacin và temafloxacin dường như có tiềm năng ức chế lớn hơn tiềm năng ức chế của levofloxacin lên tiểu đơn vị Kir6.2, điều này có thể giải thích lý do tại sao nhiều trường hợp hạ đường máu được báo cáo khi dùng với gatifloxacin hơn là dùng với levofloxacin. Người ta tự giác hồi tưởng về temafloxacin trên thị trường thuốc kháng sinh ở Hoa Kỳ vào năm 1992 do các báo cáo về sự kết hợp của thuốc này với thiếu máu tán huyết và nhiều trường hợp hạ đường máu nặng nề.
 
Dưới những điều kiện bình thường, cơ thể có thể bù trừ cho một sự hạ đường máu thông qua các cơ chế sinh lý. Bình thường, một sự giảm nồng độ đường máu làm cho tuỵ tạng giảm tiết insulin của nó và cơ chế tân tạo đường tăng lên ở gan. Đường được sản xuất theo con đường nội sinh từ lactate, glycerol, và các amino acid. Các bệnh nhân kém dinh dưỡng, như người cao tuổi, có thể không có dự trử đủ glycogen để huy động trong việc đáp ứng với tình huống hạ đường máu do các fluoroquinolones gây ra. Sự mất khả năng để bù trừ một cách thích hợp này, cùng với sự giảm chức năng của thận ở người cao tuổi, có thể làm cho nồng độ của các thuốc cao hơn và giảm độ thanh thải của thuốc. Điều này có thể giải thích lý do tại sao hạ đường máu do các fluoroquinolone gây cảm ứng trường đựoc mô tả ở các bệnh nhân cao tuổi.
 
Việc dùng thang điểm về tác dụng không mong muốn của thuốc của Naranjo và cộng sự có lẽ đã cho biết rằng levofloxacin có thể là nguyên nhân hạ đường máu gây ra cho bệnh nhân này (thang điểm = 4). Bệnh nhân được trình bày có thể có nhiều yếu tố nguy cơ thường được kể đối với hạ đường máu do các fluoroquinolone gây cảm ứng, gồm suy thận, đái đường, và dùng sulfonylurea. Tuổi của bệnh nhân này cũng có thể là một yếu tố góp phần vào tình trạng hạ đường máu.
 
Nhiều trường hợp báo cáo đã nêu sự điều chỉnh không thích hợp về liều lượng fluoroquinolone trong bối cảnh sự thanh thải creatinine bị giảm như là một lý do có thể của hạ đường máu. Bệnh nhân đã được trình bày trong trường hợp này có một nồng độ creatinine là 1,5 mg/dL và một độ thanh thải creatinine được tính toán là 42 mL/min. Liều levofloxacin của anh ta là 750 mg, uống, mỗi 48 giờ, như được nhà sản xuất yêu cầu đối với bệnh nhân có một độ thanh thải creatinine < 50 mL/min. Nồng độ đường máu của bệnh nhân giảm rất nhẹ sau liều levofloxacin đầu tiên, từ 150 xuống 131 mg/dL. Liều thứ 2 được cho vào giờ 65, thay vì 48 giờ, sau liều thuốc đầu do trì hoãn dùng thuốc. Vì vậy, đó là vấn đề không thích hợp mà liều levofloxacin không thích hợp trong bối cảnh bệnh nhân có suy thận chịu trách nhiệm cho đợt hạ đường máu của bệnh nhân.
Một sự khác biệt quan trọng giữa liều levofloxacin đầu tiên và thứ hai là rằng glipizide 10 mg được dùng đồng thời với liều levofloxacin thứ hai. Sau khi dùng đồng thời hai thuốc này, nồng độ đường máu của bệnh nhân tụt xuống 82 mg/dL, trị giá đo được cuối cùng trứơc khi bệnh nhân được xuất viện. Lúc bệnh nhân nhập viện lại lần hai, nồng độ đường máu là 20 mg/dL. Điều thú vị là bệnh nhân không có hạ đường máu có ý nghĩa kết hợp với liều thuốc levofloxacin đầu tiên và bệnh nhân chỉ trải qua hạ đường máu nặng khi được dùng đồng thời với glipizide. Điều này hổ trợ cho lý thuyết rằng sự tương tác qua lại giữa hai thuốc có thể chịu trách nhiệm đối với hạ đường máu nặng và đề kháng được lưu ý trong báo cáo đối với bệnh nhân này và các báo cáo của các trường hợp đã đựoc nêu lên trước đây.
 
Vì bệnh nhân đã được ổn định trước nhờ một viên thuốc hạ đường máu tại nhà, kết quả được nhận diện nhờ tư liệu lưu giữ tại hiệu thuốc cộng đồng bằng glimepiride (2 mg uống hàng ngày), việc dùng sulfonylurea không chỉ là nguyên nhân hạ đường máu nặng. Dựa vào hô fsơ lưu trong máy tính ở tại hiệu thuốc cộng đồng bệnh nhân này đã dùng thuốc này, bệnh nhân đã tuần thủ việc dùng thuốc glimepiride suốt tháng 2 đến tháng 5 năm 2006, những lần vào viện của bệnh nhân nằm trong khoảng thời gian này. Ngoài ra, nhờ dược sĩ cộng đồng, bệnh nhân đã dùng đơn thuốc glimepiride liên tiếp sau những lần nằm viện này, thực ra bệnh nhân chưa từng nằm viện ở bệnh viện này vì chứng hạ đường máu cho đến khi có biến cố hạ đường máu lần này. Dựa vào dược động học của glimepiride và glipizide ở một bệnh nhân có suy chức năng thận, glimepiride sẽ là thích hợp gây cảm ứng hạ đường máu hơn là dùng glipizide do chuyển hoá của nó với một chất chuyển hoá tích chủ động, sự tiết thải của chúng ở bệnh nhân này sẽ là bất thường.
 
Mặc dầu bệnh nhân trong trường hợp này chưa phải là già, dường như anh ta kém dinh dưỡng về mặt lâm sàng, với một chiều cao và trọng lượng tương ứng 63 inches và 52 kg. Nồng độ albumin huyết thanh của bệnh nhân này là 2,1 mg/dL (giới hạn bình thường; 3,5 – 4,8 mg/dL). Điều này hổ trợ cho lý thuyết rằng sự phối hợp với fluoroquinolone đã gây cảm ứng giải phóng insulin và giảm đi một khả năng của cơ thể sử dụng các cơ chế bù trừ để điều chỉnh tình trạng hạ đường máu có thể dẫn đến tình trạng hạ đường máu duy trì.
 
Để lưu ý, cả glipizide lẫn glimepiride được liên kết cao với protein. Vì tình trạng kém dinh dưỡng ở bệnh nhân này, việc dùng glipizide tại bệnh viện có thể được kết hợp với hạ đường máu có thể góp phần làm giảm sự gắn của thuốc với protein. Vì glimepiride gắn với protein cao (99%) hơn glipizide (97%) và bệnh nhân đã không than phiền các cợt hạ đường máu tại nhà, có thể rằng sự giảm gắn với protein của glipizide chỉ là nguyên nhân của hạ đường máu của bệnh nhân bị giảm xuống.
Điều khó khăn là để xác định cơ chế thích hợp nhất đối với việc hạ đường máu được quan sát ở bệnh nhân này; tuy nhiên, việc hạ đường huyết của anh ta thích hợp là do dùng đồng thời levofloxacin và glipizide, bệnh đái đường và tình trạng kém dinh dưỡng của anh ta.
 
KẾT LUẬN
 
Một bệnh nhân nam 58 tuổi kém nuôi dưỡng mắc bệnh đái đường đã xuất hiện hạ đường máu sau khi dùng levofloxacin kết hợp dùng glipizide, một thuốc điều trị bệnh đái đường.
Tin nổi bật
Thông tin khác
Thông tin khác
Quản lý văn bản và điều hànhĐào tạo trực tuyến E-LearningTrung tâm thông tin Thư việnPhòng Đào tạo Đại họcBộ môn MắtBộ môn NhiBộ môn NộiBộ môn NgoạiTrung tâm Nội tiết SS & Vô sinhBanner Nestle